Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung
 Universitätsmedizin Leipzig

Die Funktion von Smad-Proteinen im Gehirn beschränkt sich nicht auf ihre transkriptionelle Aktivität

Smad-Proteine sind als Transktriptionsfaktoren des kanonischen TGFbeta/BMP-Superpathways sowohl bei der Hirnentwicklung als auch bei der Aufrechterhaltung der hirnspezifischen Differenzierungszustände von großer Bedeutung. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass das Funktionsspektrum dieser Proteine wesentlich umfangreicher ist.

Die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen sind nur zum Teil aufgeklärt. Neuere Beobachtungen belegen, dass eine Aktivierung von Zellzyklus-Proteinen substantieller Bestandteil der Erkrankung und am neuronalen Zellverlust ursächlich beteiligt ist. Störungen bei der Regulation von Zellzyklus-Proteinen sind auch bei der Entstehung anderer neurodegenerativer Krankheiten, wie Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose oder Schlaganfall involviert. Ursachen und auslösende Faktoren für eine gestörte Zellzyklus-Aktivierung sind jedoch bisher kaum erforscht. Zwar können intrazelluläre Prozesse wie durch Alterung verursachte DNA-Fragmentierung als mitverantwortlich angenommen werden, extrazellulär vorkommende initiale Signale, wie Zytokine oder lösliche Wachstumsfaktoren, sind jedoch ebenso wahrscheinlich. Zu den Kandidaten, die ursächlich an neurodegenerativen Prozessen im Hirn beteiligt sind, zählt der Transforming Growth Factor beta1 (TGF-beta1). Es ist bekannt, dass er Proliferation, Differenzierung und Zellteilung zahlreicher Zelltypen kontrollieren und unmittelbar über die Regulation von c-Myc, p21CIP1 bzw. p27KIP1 Einfluss auf den Zellzyklus ausüben kann. Dabei werden Signalwege genutzt, die spezifisch für die TGF-beta-Superfamilie sind und die durch Phosphorylierungsprozesse der involvierten Smad-Proteine gesteuert werden. Über die Funktion der Smad-Proteine bei der Aktivierung des neuronalen Zellzyklus ist bisher kaum etwas bekannt.

Im gesunden Gehirn sind phosphorylierte Smad-Proteine in neuronalen Zellkernen lokalisiert, während wir erstmals zeigen konnten, dass im Gehirn von Alzheimerpatienten eine massive Störung dieser strengen Ordnung vorliegt. Wir konnten beobachten, dass in betroffenen Hirnregionen ein nukleärer Verlust neuronaler Smad-Proteine einhergeht mit einer Ansammlung von zytoplasmatischen Smad-haltigen Vesikeln oder mit einer pathologischen Ablagerung von Smad-Proteinen in neurofibrillären Strukturen. Wir vermuten, dass durch den Verlust des nukleären Smads neuronale Dedifferenzierungsprozesse initialisiert werden, die  zur unkontrollierten Aktivierung von Zellzyklusproteinen führen können, aber auch weitere Smad-Funktionen betreffen.  Im Rahmen des Projektes wird dieser Zusammenhang mittels biochemischer, molekularbiologischer, zellbiologischer und immunhistochemischer Methoden untersucht.

Literatur:

Ueberham U, Rohn S, Ueberham E, Wodischeck S, Hilbrich I, Holzer M, Brückner MK, Gruschka, H Arendt T. Pin1 promotes degradation of Smad proteins and their interaction with phosphorylated tau in Alzheimer´s disease. Neuropathology and Applied Neurobiology 2014 Dec;40(7):815-32.

Ueberham, U., and Arendt,T.  (2013). The Role of Smad Proteins for Development, Differentiation and Dedifferentiation of Neurons, Trends in Cell Signaling Pathways in Neuronal Fate Decision, Dr Sabine Wislet-Gendebien (Ed.), ISBN: 978-953-51-1059-0, InTech, DOI: 10.5772/54532.

Ueberham U, Hilbrich I, Ueberham E, Rohn S, Glöckner P, Dietrich K, Brückner MK, Arendt T. Transcriptional control of Cdk4 by Smad proteins - implications for Alzheimer´s disease. Neurobiology of Aging. 2012 Mar12; 33(12):2827-2840.

Ueberham U, Ueberham E, Gruschka H, Arendt T. Altered subcellular location of phosphorylated Smads in Alzheimer's disease. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 2327-34.

Arbeitsgruppe


Kooperationspartner

 
Letzte Änderung: 18.01.2017, 15:37 Uhr
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