Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung
 Universitätsmedizin Leipzig

Müllerzellen und reaktive Gliose

Gliazellen sind an allen patho­logischen Zuständen des Nervensystems beteiligt bzw. reagieren darauf mit einem Prozeß, den man als reaktive Gliose bezeichnet (Pekny und Pekna, 2014). Reaktive Gliose ist eine Antwort der Gliazellen auf Verletzungen oder Erkrankungen des Nervensystems. Allerdings kann dieser Prozeß auch selbst zur Schädigung des Nervengewebes beitragen, einerseits durch den Verlust normaler Funktionen, andererseits durch das Hinzukommen schädlicher Wirkungen. Wir untersuchen die reaktive Gliose von Müllerschen Gliazellen, den dominierenden Gliazellen der Wirbeltiernetzhaut.

Zu den strukturellen Veränderungen bei reaktiver Gliose gehört eine verstärkte Expression von Proteinen, die an der Bildung von Intermediärfilamenten beteiligt sind, so z.B. GFAP (glial fibrillary acidic protein, saures Gliafaserprotein) und Vimentin (Abb. 1). Hin­sichtlich funktioneller Veränderungen konnten wir mit Hilfe der Patch-clamp-Methode in vielen Fällen eine Verkleinerung der einwärts gerichteten Kaliumionen­ströme feststellen (Abb. 2). Es wurden nun genetisch veränderte Mauslinien untersucht, bei denen bestimmte Proteine nicht mehr exprimiert werden, so z.B. Knockout-Mäuse für GFAP und Vimentin, für den metabotropen Nukleotidrezeptor P2Y1 und für den IP3R2-Rezeptor, der die Freisetzung von Ca2+-Ionen aus intrazellulären Speichern vermittelt. Es wurde eine transiente retinale Ischämie durch Erhöhung des Augen­innendrucks erzeugt und die Reaktion der Netzhaut bzw. der Müllerzellen darauf im Ver­gleich zum Wildtyp untersucht. Für die Einschätzung der gliotischen Reaktion der Müller­zellen wurde neben der Expression der Intermediärfilamente die Veränderung der Amplitude der Einströme herangezogen. Eine starke Verkleinerung dieser Ströme geht einher mit einer starken reaktiven Gliose (Bringmann et al., 2000).

Bei P2Y1-defizienten Mäusen zeigte sich, daß das Fehlen dieses Rezeptors zu einer schwächer ausgeprägten reaktiven Gliose führte, was in einer deutlich geringeren Redukion der Einströme der Müllerzellen nach Ischämie im Vergleich zum Wildtyp sichtbar war. Hinsichtlich der Neuronen wirkte sich das Fehlen des P2Y1-Rezeptors unterschiedlich aus: Während in der inneren Netzhaut bestimmte Zelltypen besser überlebten, starben mehr Photorezeptoren ab (Pannicke et al., 2014). Das Fehlen von GFAP und Vimentin bewirkte bereits in der unbehandelten Netzhaut eine Verkleinerung der Amplituden der Membranströme, nach Ischämie waren die Überlebensraten bei einigen Neuronentypen bei den Knockout-Tieren schlechter als im Wildtyp (Wunderlich et al., 2015). Das Fehlen des IP3R2-Rezeptors schwächte die gliotische Reaktion der Müllerzellen nur wenig ab. Hingegen war der Verlust von Photorezeptoren stärker als im Wildtyp (Wagner et al., 2016). 

Literatur

Bringmann A, Francke M, Pannicke T, Biedermann B, Kodal H, Faude F, Reichelt W, Reichenbach A. Role of glial K+ channels in ontogeny and gliosis: A hypothesis based upon studies on Müller cells. Glia 2000,29:35-44.

Pannicke T, Iandiev I, Wurm A, Uckermann O, vom Hagen F, Reichenbach A, Wiedemann P, Hammes H-P, Bringmann A. Diabetes alters osmotic swelling characteristics and membrane conductance of glial cells in rat retina. Diabetes 2006,55:633-639.

Pannicke T, Frommherz I, Biedermann B, Wagner L, Sauer K, Ulbricht E, Härtig W, Krügel U, Ueberham U, Arendt T, Illes P, Bringmann A, Reichenbach A, Grosche A. Differential effects of P2Y1 deletion on glial activation and survival of photoreceptors and amacrine cells in the ischemic mouse retina. Cell Death Dis 2014,5:e1353.

Pekny M, Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive astrogliosis: costs and benefits. Physiol Rev 2014,94:1077-1098.

Wagner L, Pannicke T, Frommherz I, Sauer K, Chen J, Grosche A. Effects of IP3R2 receptor deletion in the ischemic mouse retina. Neurochem Res 2016,41:677-686.

Wunderlich KA, Tanimoto N, Grosche A, Zrenner E, Pekny M, Reichenbach A, Seeliger MW, Pannicke T, Perez M-T. Retinal functional alterations in mice lacking intermediate filament proteins glial fibrillary acidic protein and vimentin. FASEB J 2015,29:4815-4828.


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Abb. 1: Verstärkte Expression der Intermediärfilamentproteine Vimentin und GFAP in Müllerzellen in Schnittpräparaten der Rattennetzhaut. Während die Zellen unter Kontrollbedingungen Vimentin exprimieren, wird GFAP nur in den Astrocyten der Nervenfaserschicht (im Bild oben) gefunden. In Netzhäuten aus Tieren, die mehrere Monate an experimentell induziertem Diabetes litten, exprimieren die reaktiven Müllerzellen deutlich mehr Vimentin und zusätzlich auch GFAP (Pannicke et al., 2006).


Gliose Abb 2 Plus Symbol

Abb. 2: Beispiele für Veränderungen des Strommusters in gliotischen Müllerzellen unter verschiedenen Bedingungen in verschiedenen Spezies. Links wird jeweils eine Aufnahme einer Müllerzelle aus einer gesunden Netzhaut der entsprechenden Art gezeigt, rechts Aufnahmen von Zellen aus pathologisch veränderten Netzhäuten. rds-Maus: genetisch bedingte Photorezeptordegeneration. Ratte: transiente Netzhautischämie durch Erhöhung des intraokulären Drucks. Mensch: Netzhautmaterial aus einem Patienten mit proliferativer Vitreoretinopathie (PVR). Kaninchen: experimentell induzierte PVR. Während die genetisch induzierte Degeneration kaum Effekte hat, sind die Einströme nach Ischämie deutlich verkleinert und fehlen bei PVR fast völlig. Gezeigt werden Ganzzellströme gemessen im Spannungsklemm-Modus bei de- und hyperpolarisierenden Spannungssprüngen von einem Haltepotential von -80 mV aus.

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Letzte Änderung: 19.04.2017, 10:44 Uhr
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